Полиморфизм что это в гинекологии

Фактор VII. Генетика и структура.

ПОЛИМОРФИЗМ в генетике (греч, polymorphos многообразный) — термин, обозначающий проявление индивидуальной, прерывистой изменчивости живых организмов. Первоначально он широко использовался для обозначения любой прерывистой изменчивости внутри вида (напр., каст общественных насекомых, возрастных отличий в окраске, полового диморфизма и др.

), однако позже такие различия стали называть полифенизмом, а термином «полиморфизм» в соответствии с определением, данным английским генетиком Фордом (E. В. Ford), обозначать наличие в одной и той же популяции двух или более хорошо различимых форм, способных появляться в потомстве одной самки и встречающихся с частотой, достаточно высокой для того, чтобы исключить поддержание самой редкой из них повторно возникающими мутациями.

Поскольку дискретные признаки организма контролируются, как правило, аллельными генами или блоками тесно сцепленных генов, так наз. супергенами (см. Ген), то некоторые исследователи предлагают под генетическим П. подразумевать наличие в популяции двух или более аллелей (см.) одного локуса (см.), встречающихся достаточно часто.

П. затрагивает любые особенности фенотипа на любом уровне, в т. ч. на клеточном и молекулярном. Напр., хорошо известен П. эритроцитарных антигенов у человека (группы крови), структуры хромосом — инверсии, дупликации, добавочные хромосомы (см. Хромосомный полиморфизм).

В конце 60-х — начале 70-х гг. 20 в. благодаря разработке чувствительных методов, гл. обр. различных методов электрофореза (см.), в популяциях животных и человека обнаружен еще более широкий П. по генам, ответственным за синтез белков крови и других тканей, который присущ почти трети всех изученных генных локусов, кодирующих синтез белков как ферментной, так и неферментной природы (см. Изоферменты).

Биол, значение такой широкой наследственной изменчивости популяций и видов до конца не расшифровано, и по этому вопросу существует две точки зрения. Согласно одной из них биохим. П. поддерживается в популяциях благодаря отбору, т. е. имеет приспособительное значение, согласно другой — биохим. П. должен быть отнесен к категории селективно-нейтральной изменчивости.

Тем не менее существует множество достоверных фактов, свидетельствующих об исключительном значении явления генетического П. для биологии и медицины. Постоянное присутствие в популяции с достаточно высокой частотой двух или более дискретных форм — генотипов (см.) — означает, что такой П. поддерживается за счет преимущественного отбора гетерозигот.

Примером этого может служить полиморфизм гемоглобина, широко распространенный в популяциях людей азиатского и африканского происхождения и приводящий к заболеванию, известному под названием серповидно-клеточной анемии (см.). Анемия связана с гомозиготностью по гену s, который обусловливает образование аномального гемоглобина.

Гомозиготы ss погибают вскоре после рождения. Однако стало известно, что высокая частота этого гена в популяциях сохраняется благодаря тому, что гетерозиготы Ss менее поражаются малярией, чем гомозиготы SS. В условиях постоянного присутствия в окружающей среде возбудителя малярии в популяциях поддерживается устойчивое соотношение всех трех генотипов — SS, Ss и ss, так наз. сбалансированный полиморфизм.

Аналогичный или похожий механизм лежит в основе поддержания П. групп крови и различных белков в популяциях человека, что наряду с другими доказательствами подтверждается также открытием корреляции (ассоциаций) между той или иной группой крови и устойчивостью к определенным заболеваниям. Напр., среди больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки группа крови О встречается соответственно на 10 и 17% чаще, чем среди остальной части популяции.

Каждый индивидуум обладает уникальным генотипом в отношении групп крови и белков, и эта уникальность отражается на его физических и физиол, особенностях, в т. ч. и на устойчивости к заболеваниям как экзогенной, так и эндогенной природы. Очевидно, что связь между полиморфным состоянием гена и его функциональной ролью не всегда носит столь ярко выраженный специфический характер, как в случае серповидноклеточной анемии, а гораздо чаще определяется некоей интегральной структурой генотипа по совокупности многих полиморфных генов, контролирующих неспецифическую биол, устойчивость организма.

Т. о., хотя не все в явлении генетического П. окончательно выяснено, его анализ позволяет изучать генетические процессы в популяциях различных видов животных и человека и решать важные вопросы, связанные с их происхождением, эволюцией и адаптацией к окружающей среде. Генетический П. позволяет также использовать группы крови и электрофоретические варианты белков в качестве генетических маркеров для решения ряда задач судебной медицины (напр.

, при идентификации генотипов с помощью исследования образцов крови и других биол, жидко-тей, при доказательстве монозигот-ности близнецов, при решении вопросов о спорном отцовстве и др.), для составления оптимальных схем трансплантации органов и тканей, для обнаружения связей между генотипом и устойчивостью к различным заболеваниям.

Следует, однако, указать, что генетическое «содержание» вида не сводится к одной лишь изменчивости и что наряду с П. необходимо учитывать явление генетического мономорфизма, когда вид в целом представлен лишь одним, преобладающим генотипом, а частота вариантных форм не превышает вероятности повторного мутирования.

Имеются указания на то, что мономорфное состояние гена определяется его важной функциональной ролью в организме, в связи с чем многие вновь возникающие мутации соответствующих генов, как правило, отметаются отбором на ранних онтогенетических стадиях. Если же носители таких мутаций выживают, то они оказываются пораженными наследственными болезнями (см.), относящимися к категории так наз. врожденных нарушений обмена веществ.

Ген VII фактора расположен на длинном плече 13-й хромосомы (13q34), недалеко от гена фактора X. Фактор VII синтезируется в печени и секретируется в виде гликопротеина, состоящего из одной пептидной цепочки молекулярной массой 48 кД. Подобно остальным витамин K-зависимые зимогенам фактор VII имеет Gla-домен, каталитический домен и домены, подобные эпидермальному фактору роста.

Аббревиатура Gla обозначает остаток гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (gamma-carboxyglutamic acid). В синтезируемой внутри клетки белковой цепи фактора VII на N-конце находится 34 остатка глутаминовой кислоты (Glu). После завершения синтеза белка внутри клетки происходит карбоксилирование 10 таких остатков, в результате чего остатки глутаминовой кислоты превращаются в остатки гамма-карбоксиглутаминовой кислоты.

Такая модификация белка называется посттрансляционным модифицированием. Пострансляционное модифицирование фактора VII происходит под действием фермента гамма-карбоксилазы в присутствии активной формы витамина K. В результате этой реакции витамин K выступает донором атомов водорода и превращается в неактивную окисленную форму (эпоксид витамина K).

Обратное превращение неактивной формы витамина K в активную происходит под действием фермента витамин-K-эпоксид-редуктазы (VKOR, vitamin K oxoreductase). При дефиците витамина K и при снижении активности VKOR нарушается карбоксилирование всех витамин K-зависимых факторов свертывающей и противосвертывающей системы, что резко нарушает их функционирование, поскольку Gla-домен отвечает за взаимодействие факторов свертывания крови с фосфолипидами мембран.

Каталитический домен отвечает за ферментную активность фактора VII, а 2 домена, сходных с эпидермальным фактором роста отвечают за связь фактора VII с ионами кальция. В таком виде неактивный фактор VII поступает в кровь из печени. Активация фактора VII (превращение профермента (=зимогена) в активный фермент, обозначаемый аббревиатурой VIIa происходит в результате разрезания пептидной связи между остатком аргинина (Arg, R) в позиции 323 и остатком изолейцина (Ile, I) в позиции 324.

Фактор VII. Общие понятия

Традиционно заболевания урогенитального тракта, ассоциированные с микроорганизмами, принято делить на вагиниты (специфические и неспецифические) и бактериальный вагиноз (БВ), который большинство авторов относят к дисбиозу. Основным дифференцирующим критерием являются наличие клинических признаков воспаления и выраженная лейкоцитарная реакция при вагинитах и отсутствие таковых при БВ.

В клинической практике часто происходит смешение этих понятий. Еще больше путаницы вносит попытка привязать наличие определенных («маркерных») микроорганизмов к той или иной нозологии. Как это часто бывает, терминологическая путаница отражает сложность проблемы классификации данных состояний. Патогенные свойства условно-патогенных микроорганизмов проявляются лишь в определенных условиях нарушения иммунного гомеостаза макроорганизма и местной колонизационной резистентности.

Поэтому современная диагностика должна учитывать возможную этиологическую роль широкого спектра микроорганизмов, а не только какого-либо конкретного возбудителя, как при диагностике инфекций, передаваемых половым путем [2]. Сегодня применительно к условно-патогенным микроорганизмам все чаще используется термин «дисбиотические нарушения», или «дисбиоз», в отличие от инфекций, передаваемых половым путем, которые характерны классическим инфекционно-воспалительным процессом.

Свертывание крови в норме является тонко регулируемой системой, обеспечивающей, с одной стороны, поддержание в жидком состонии крови внутри сосудов, но, с другой стороны, быстро включающейся в ответ на повреждение сосудов, предотвращая кровопотерю. Нормальное состояние крови поддерживается разнонаправленными механизмами, одни из которых обеспечивают активацию, а другие — торможение свертывания крови.

При избыточной активности механизмов, способствующих коагуляции и при недостаточной активности механизмов, препятсвующих коагуляции появляется риск тромбозов — образование сгустков крови внутри сосудов, затрудняющих нормальное кровообращение. При противоположных ситуациях повышается риск кровотечений.

Фактор VII стоит в самом начале цепочки реакций самоусиления (каскадных реакций), в конечном итоге приводящих к образованию сгустка фибрина. Он был впервые открыт независимо друг от друга двумя группами исследователей в 1949 и в 1951 г. и имеет несколько синонимов, самым распространенным из которых является проконвертин.

Активация фактора VII происходит под воздействием тканевого фактора. Тканевой фактор является гликопротеином мембраны клетки, который в нормальных условиях «спрятан» под мембраной и поэтому не экспрессируется на поверхности выстилки сосудов. При повреждении стенки сосуда тканевой фактор попадает в кровь и начинает взаимодействовать с небольшими количествами активного (VIIa) и неактивного (VII) фактора VII.

Это соединение резко ускоряет превращение фактора VII в фактор VIIa. Фактор VIIa в соединении с тканевым фактором в присутствии кальция и фосфолипидов облегчает превращение фактора IX в фактор IXa и фактора X в фактор Xa. Такая активация свертывания крови традиционно называется внешним путем активации гемостаза. Таким образом, комплекс фактора VIIa с тканевым фактором является мощным активаторов факторов IX и X.

Фактор VII имеет самый короткий период полужизни (6-8 часов) по сравнению со всеми другими факторами свертывания крови, поэтому при возникновении таких проблем, как нарушение функции печени или дефицит витамина K, уровень фактора VII в крови снижается быстрее всех витамин K-зависимых факторов.

Концентрация фактора VII повышается во время беременности у здоровых женщин. Концентрация активного фактора VII у носителей разных генетических вариантов фактора может различаться в несколько раз.

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии (греч. polymorphos многообразный) — многообразие структурных проявлений патологического процесса в органах, тканях и клетках.

В общей патологии П. наблюдается при компенсаторно-приспособительных процессах, возникающих на различных этапах развития болезни. Компенсаторные процессы (см.) весьма разнообразны и обычно развиваются в отдельных системах, органах и тканях организма. Напр., при регенерации костной ткани в зоне перелома костная мозоль может быть представлена как волокнистой соединительной тканью, так и костно-хрящевыми структурами.

Кроме того, П. отмечается при метаплазии тканей (см. Метаплазия) и в процессе организации (см.). В частной патологии П. проявляется в изменчивости морфол, картины ряда заболеваний (туберкулеза, крупозной пневмонии и др.) под влиянием естественных и индуцированных факторов (см. Патоморфоз). В частности, течение крупозной пневмонии может начинаться со стадии красного опеченения или серого опеченения, а в нек-рых случаях она носит мигрирующий характер. Чаще понятие «полиморфизм» используют для морфол, характеристики опухолевого роста.

Различают тканевой, клеточный и ядерный П. Тканевой П., характеризующийся различным соотношением паренхимы и стромы, встречается, напр., в условиях хрон, воспаления, при к-ром вследствие дистрофии (см. Дистрофия клеток и тканей) и регенерации (см.) выявляются разнообразные клеточные элементы, большее или меньшее количество сосудов различного калибра. Тканевой П.

, напр, при циррозе печени, проявляется развитием неравномерных прослоек фиброзной ткани, среди к-рых располагаются скопления гепатоцитов различной величины и формы. При микроскопическом исследовании опухолей, напр, аденокарциномы, обнаруживают железистые комплексы различной величины и формы. Так, при раке предстательной железы величина железистых комплексов варьирует в широких пределах, форма их разнообразна, часто с фестончатыми очертаниями и многочисленными бухтообразными выпячиваниями. Значительным разнообразием величины и формы обладают тяжи и гнезда опухолевых клеток при плоскоклеточном раке.

Клеточный П. характеризуется изменением структуры и функции клеток, в связи с чем они могут иметь различную величину и форму. Клеточный П. может наблюдаться при регенерации в результате неодинаковой зрелости клеток, при различных дистрофиях. В злокачественных новообразованиях опухолевые клетки обычно имеют различную величину и форму (чаще всего неправильную), в цитоплазме обнаруживают разнообразные включения (жировые вакуоли, фрагменты разрушенных ядер и др.).

Для ядерного П. характерно появление ядер различной величины и формы, различных патол, форм кариокинеза. Так, в опухолевых клетках ядро может занимать почти всю цитоплазму или в части случаев бывает резко уменьшено в размерах. В связи с нарушениями митоза (см.) возникают гигантские многоядерные клетки.

Ядра нек-рых клеток интенсивно окрашиваются, становятся гиперхромными. При гидропической дистрофии ядра клеток увеличены в объеме, округлой формы, с разреженной нуклеоплазмой. Иногда в ядрах имеют место признаки пикноза (см.). В условиях регенерации ядра могут приобретать неправильные очертания, в них отмечается перераспределение хроматина (см.).

ПОЛИМОРФИЗМ в химии

ПОЛИМОРФИЗМ в химии (греч. polymorphous многообразный) — способность одного и того же химического соединения или элемента образовывать в зависимости от внешних условий (температуры, давления и др.) различные кристаллические формы (модификации). П. объясняют способностью одних и тех же атомов или молекул образовывать различные кристаллические решетки, отличающиеся своей устойчивостью. Явление П.

в химии открыто Мичерлихом (E. Mitscherlich) в 1821 г. П. наблюдается для простых веществ (так наз. аллотропия), для многих органических и неорганических соединений, а также для минералов. Примерами аллотропных простых веществ могут служить алмаз и графит, белый и фиолетовый (красный) фосфор и др. Примером П. хим.

Вещества, находящиеся в различных полиморфных модификациях, обладают разными физ.-хим. свойствами и разной биол, активностью; напр., рост гемофильных бактерий на синтетической среде, заменяющей кровь, происходит при наличии в среде гамма-Fe2O3, а в присутствии aльфа-Fe2O3 бактерии погибают.

Алтухов Ю. П. и Рычков Ю. Г. Генетический мономорфизм видов и его возможное биологическое значение, Журн. общ. биол., т. 33, № 3, с. 281, 1972; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Майр Э. Популяции, виды и эволюция, пер. с англ., М., 1974; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973; Эрлих П. и Холм Р.

Давыдовский И. В. Общая патология человека, с. 506, М., 1969; С т р у к о в А. И. и Серов В. В. Патологическая анатомия с. 159, М., 1979.

полиморфизм в химии

Некрасов Б. В. Учебник общей химии, с. 382, М., 1981; Не-н и ц e с к у К. Общая химия, пер. с румын., с. 130, М., 1968.

Ю. П. Алтухов (полиморфизм в генетике), Г. М. Могилевский (полиморфизм в патологии),

Фактор VII. Активация.

Итак, разрезание пептидной связи между остатком аргинина 152 и остатком изолейцина 153 приводит к образованию активной формы фактора VII (VIIa). В результате из N-конца пептидной цепочки образуется легкая цепь (мол. масса около 20000, а из C-конца — тяжелая цепь (мол. масса около 30000). Обе цепи остаются ковалентно связанными дисульфидным мосткиком. из N-

Быстрая активация происходит после соединения неактивного фактора VII со своим кофактором (тканевым фактором) в присутствии ионов кальция.

Особенности существования микроорганизмов во влагалище

Симбиотная микрофлора человека является обязательным и полноправным участником разных физиологических процессов, протекающих в организме. По мнению ряда исследователей, бактериальные клетки составляют своеобразный «экстракорпоральный» орган, который имеет свои функции, критерии и показатели функционального состояния.

Нарушения состава и функции нормальной микрофлоры человека могут приводить к развитию многих инфекционных и соматических заболеваний [35]. Организм человека находится в постоянном контакте с огромным количеством микробов окружающей среды. Между этой микрофлорой и всеми открытыми эконишами человеческого организма происходит постоянная циркуляция микроорганизмов.

Тем не менее микробиоценозы разных органов характеризуются определенным видовым постоянством, что свидетельствует о существовании эффективных механизмов, осуществляющих контроль и регуляцию численности различных видов. Важную роль в этом процессе играет сама микрофлора. Микробиоценоз – это устойчивое сообщество микроорганизмов в определенной среде обитания, и о нем написано очень много статей и книг.

Однако изучение разных его аспектов по-прежнему актуально, в этой связи условия существования, состав микробиоценоза являются предметом научно-медицинских исследований. К чему приводят нарушения микробиоценоза? Как поддержать или восстановить нарушенный микробиоценоз? Это проблемы, от решения которых во многом зависит здоровье человека.

Практические рекомендации по результатам обследования на полиморфизм фактора VII Arg353Gln (R353Q)

  1. Исследование на полиморфизм R353Q является важной составляющей частью обследования на полиморфизм генов системы гемостаза. Фактором риска, повышающим вероятность осложнений беременности является более частый вариант R. Полиморфный вариант Q снижает риск развития тромботических осложнений беременности.
  2. При наличии варианта R дополнительным фактором риска повышения концентрации фактора VII являются высокие уровни триглицеридов, избыток массы тела, прием гормональных контрацептивов и гормональной заместительной терапии. Поэтому важным дополнением к исследованию является определение липидограммы у пациента с включением в набор показателей триглицеридов. Липидная панель в таких случаях должна состоять из общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Важно также определение уровня глюкозы и проведение сахарной кривой. Обязательным является расчет индекса массы тела у пациента.
  3. В состав рекомендаций обязательно должны включаться рекомендации по диете, направленной на снижение потребления животных жиров и углеводов, включением в рацион олеиновой и пальмитиновой кислот (омега-3 кислот). Желательна умеренная физическая нагрузка под контролем специалиста по лечебной физкультуры в составе комплекса мер по борьбе с избыточной массой тела.
  4. Следует помнить, что протективный вариант Q может сочетаться с такими факторами риска тромбофилии как лейденская мутация, гомозиготная форма 4G/4G мутации PAI-1 и т. д., которые могут потребовать назначения гипокоагулянтной терапии в составе низкодозированной ацетилсалициловой кислоты и препаратов гепарина. Относительный дефицит фактора VII у таких пациенток может приводить к повышению риска кровотечений на фоне антикоагулянтной.
  5. Поскольку внутриутробный плод наследует один экземпляр гена от отца, а другой от матери, и часть осложнений беременности связано не только с генотипом матери, но и с генотипом внутриутробного плода (развитие тромбозов у плода), в некоторых случаях бывает необходимо обследование мужа на полиморфизмы генов системы гемостаза с целью расчета рисков повторения ситуации при следующей беременности и разработки адекватной тактики подготовки к беременности.

Витамин K

Витамин K был открыт датским исследователем Хенриком Дамом в процессе исследований 1929 — 1935 гг., получившим в 1943 году вместе с американским исследователем Эдвардом Дойзи Нобелевскую премию за открытие и исследование свойств витамина K. Дам изучал метаболизм холестерина и для выяснения влияния питания на синтез холестерина в организме проводил опыты на цыплятах, которым давали специальную обезжиренную диету.

Цыплята заболевали неизвестной болезнью, если такая диета продолжалась более 2-3 недель. У них возникали множественные кровоизлияния под кожей, в мышцах и внутренних органах, а кровь свертывалась очень медленно. Болезнь возникала в результате нехватки неизвестного химического вещества, которое не совпадало ни с одним из известных к тому времени витаминов.

Витамин K включает в себя группу жирорастворимых витаминов, которые необходимы для посттрансляционной модификации нескольких белков, большинство которых является белками свертывающей и противосвертывающей системы крови. Химически они относятся к производным 2-метил-1, 4 нафтохинолона.

Все члены семейства витамина K имеют метилированное нафтохинолоновое кольцо и боковую цепь, содержащую различное число остатков изопрена. Филлохинолон (витамин K1) имеет 4 остатка изопрена в боковой цепи, один из которых ненасыщен. Менахинолоны (витамин K2) содержат различное количество ненасыщенных остатков изопрена.

Обычно они обозначаются как MK-n, где n — число остатков изпорена. Наличие остатков изопрена сближает витамины K с другими жирорастворимыми витаминами (A, E и убихинолоны (коэнзимы Q)). Витамины K1 и K2 являются единственными природными витаминами K. Остальные витамины K (K3, K4 и т. д.) являются синтетическими препаратами.

Витамин K1 содержится в зеленых овощах (шпинат, латук, цветная капуста, злаках, авокадо, киви, бананах, в мясе, молочных продуктах, яцах, сое, растительных маслах, в частности, в оливковом масле. Витамин K2 сннтезируется бактериями кишечника, поэтому авитаминоз витамина K у взрослых — редкое являение, в основном — при дисбактериозах после лечения антибиотиками.

Как указывалось выше, витамин K необходим для карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в некоторых белках, которые превращаются в остатки гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla). Белки, которые претерпевают такую посттрансляционную модификацию называются Gla-белками.

У человека известно 14 Gla-белков:

  • Белки свертывания крови: протромбин (фактор II), факторы VII, IX, X, протеины C, S и Z
  • Белки костного метаболизма: остеокальцин (синоним: костный Gla-протеин, BGP) матриксный Gla-протеин (MGP)
  • Участие в восстановлении сосудов (ангиогенезе)

Облигатная или нормофлора влагалища

По данным В.В.Муравьевой, при обследовании 40 здоровых женщин обнаружены лактобациллы 7 видов. Среди выделенных штаммов L. acidophilus составили 42,8%, L. paracasei – 18,6%, L. fermentum – 14,3%, L. plantarum – 11,4% [25]. Остальные виды встречались в единичных случаях. По данным других авторов, изучавших частоту выделения различных микроорганизмов из влагалища здоровых женщин, установлено наличие лактобацилл у 94,6% обследованных.

При идентификации 135 штаммов лактобацилл 88,9% отнесены к виду L. acidophilus, другие виды встречались значительно реже: L. casei – 8%, L. fermentum – 4%, L. leishmanii – 2%, L. Cellobiosus – 1% [25]. Тем не менее более поздние исследования показали, что истинная распространенность L. acidophilus гораздо меньше, а наиболее часто встречаются L.

crispatus и L. iners [23]. Столь существенные различия связаны со значительными трудностями культивирования разных видов лактобактерий [24, 27]. Показано, что различные виды лактобактерий по-разному взаимодействуют с представителями условно-патогенной микрофлоры Так, L. crispatus и L. jensenii ингибируют рост Staphylococcus aureus и блокируют его адгезию на эпителиальных клетках [33].

Условно-патогенная микрофлора

В процессе эволюции часть микроорганизмов получила способность колонизировать влагалище человека. Одни микроорганизмы жизнеспособны в этом биотопе только определенное время, а затем уничтожаются защитными механизмами. Поэтому такая микрофлора половых органов названа временной – транзиторной. Транзиторная микрофлора – это микрофлора мочеполовых органов, постоянное присутствие которой нехарактерно для здорового человека и которая при определенных условиях может вызывать воспалительный процесс в мочеполовых органах и передаваться половым путем.

Тем не менее ряд микроорганизмов способны длительное время персистировать во влагалище, несмотря на наличие механизмов, жестко ограничивающих их жизнедеятельность. В этих условиях может существовать широкий спектр потенциально патогенных микроорганизмов, не вызывающих при этом никаких патологических процессов.

Важно отметить, что патогенные свойства данных микроорганизмов полностью сохраняются и могут проявиться в случае ослабления контроля со стороны биотопа. Такая флора получила название условно-патогенной. Условно-патогенная микрофлора влагалища представлена широким спектром грамположительных и грамотрицательных бактерий и несколькими видами грибов.

Помимо лактобактерий в состав нормальной микрофлоры урогенитального тракта женщины входит широкий спектр микроорганизмов, насчитывающий, по приблизительным оценкам, более 300 различных видов. Часто среди анаэробов во влагалище здоровой женщины встречаются: пептококки и пептострептококки (33–77%), фузобактерии, Mobiluncus, клостридии.

Hyman с помощью использования метода амплификации и секвенирования рибосомальной РНК генов 16s показал, что в составе микрофлоры влагалища здоровых женщин могут преобладать как Lactobacillus, так и Gardnerella vaginalis, а также Bifidobacterium, Prevotella, Pseudomonas и Streptococcus. Новые молекулярные методы, используемые для изучения вагинальной микрофлоры, связаны с открытием того факта, что доминирующим микроорганизмом микрофлоры влагалища может быть также Atopobium vaginae.

Данный микроорганизм недавно был признан распространенным влагалищным микроорганизмом, и его роль в развитии дисбиотических состояний нижнего отдела гениталий по-прежнему является предметом дискуссий. Вместе с тем исследования C.Bradshaw и соавт. показали, что 99% женщин с клинико-микробиологическим подтвержденным диагнозом БВ имеют положительный результат на полимеразно-цепную реакцию (ПЦР) на G.

vaginalis, и 96% женщин с БВ имеют положительную реакцию ПЦР на A. vaginae. Само по себе присутствие или отсутствие какого-либо вида из этого списка (например, G. vaginalis или Candida spp.) не несет практически никакой диагностической информации. Попытки качественного определения данных микроорганизмов с помощью различных методов, имеющих разную чувствительность, часто приводят к противоречивым результатам и плохо согласуются с клиническими данными.

Причиной этого являются колебания численности микроорганизмов на фоне большой вариабельности общей обсемененности влагалища. Теперь стало очевидным, что различные тесты (иммуноферментный анализ, качественная ПЦР-диагностика), высоко значимые при инфекциях, которые вызваны абсолютными патогенами, не обеспечивают адекватную этиологическую диагностику при инфекциях, вызванных условно-патогенной микрофлорой.

Среди транзиторных микроорганизмов влагалища чаще других удается выделить коагулазоотрицательные стафилококки, в первую очередь S. epidermidis, Corynebacterium spp., Streptococcus spp., Bacteroides – Prevotella spp., Mycoplasma hominis, которые обычно присутствуют в умеренном количестве (до 4 lg КОЕ/мл).

Столь же часто, но в меньшем количестве встречаются Micrococcus spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp., Eubacteriun spp. Среди сравнительно редко встречающихся микроорганизмов (менее чем у 10% обследованных) отмечают следующие виды: Clostridiumт spp., Bifidobacterium spp., Actinomyces spp., Fusobacterium spp.

, Ureaplasma urealyticum, S. aureus, Neisseria spp., E. coli и другие колиформные бактерии, Mycoplasma fermentans, G. vaginalis, Candida spp. Как видно из приведенного перечня, видовое разнообразие вагинальной микрофлоры велико, а возможные сочетания микроорганизмов столь многочисленны, что можно говорить лишь о некоторых общих тенденциях.

Так, большинство исследователей считают, что у здоровых женщин кроме лактобацилл чаще всего присутствуют непатогенные коринебактерии и коагулазоотрицательные стафилококки – у 60–80% обследованных [17]. Среди облигатно-анаэробных видов большинство исследователей обращают внимание на группу Bacteroides-Prevotella, что связано с высокой их значимостью как этиологических агентов при воспалительных заболеваниях гениталий.

Физиологическая десквамация эпителия и физиологические бели

Неоспоримую роль в поддержании постоянства вагинальной экосистемы (колонизационной резистентности) отводят способности бактерий конкурировать за места обитания и продукты питания посредством адгезии на эпителиоцитах влагалища. Выраженность адгезии лактофлоры зависит от рецепторной активности эпителия, пик которой приходится на период овуляции, а минимальное проявление – накануне менструации.

Способность лактобацилл прикрепляться к эпителиальным клеткам с последующим размножением зависит от их видовых характеристик. В ряде исследований установлено, что не только целые жизнеспособные клетки лактобацилл, но даже отдельные фрагменты успешно конкурируют за участки прикрепления на эпителиоцитах влагалища, препятствуя тем самым прикреплению (адгезии) транзиторной микрофлоры.

Гормональная стимуляция матки и влагалища эстрогенами ведет к интенсивному отшелушиванию влагалищного эпителия и повышенной активности шеечных желез. Такие бели, связанные с гормональными факторами, часто называют физиологическими, поскольку об истинном воспалении в этом случае говорить нельзя. Физиологическая десквамация эпителия и физиологические бели играют важную защитную роль, так как обеспечивают механическое удаление бактериальной пленки из влагалища. В норме физиологические бели выводят до 2 мл отделяемого в сутки [1].

Продукция бактериоцинов и бактериоциноподобных субстанций

Размножению патогенных микроорганизмов также препятствуют образующаяся в результате жизнедеятельности лактобацилл перекись водорода, лизоцим и другие гликолитические ферменты. Лактобактерии, продуцирующие перекись водорода, при взаимодействии с пероксидазой цервикальной слизи и галоидными соединениями подавляют рост и размножение многих видов бактерий, в частности G.

vaginalis, Candida spp., Mobiluncus spp. и анаэробов. Кроме того, лактобактерии синтезируют аминокислоты, лизоцим, антибиотикоподобные вещества (бактериоцины), которые также обладают антагонистической активностью в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры влагалища. Ранее считалось, что способность продуцировать перекись водорода является основным фактором, обеспечивающим защитный потенциал лактобактерий. S.Hawes и соавт.

выявили взаимосвязь между развитием БВ и исчезновением или снижением числа H2O2-продуцирующих лактобактерий. L. crispatus является сильным продуцентом H2O2 в отличие от L. iners, что может объяснять разницу в протективных свойствах этих видов [37]. L. jensenii также сильный продуцент H2O2, однако в исследовании H.

Verstraelen и соавт. выявление этих лактобактерий коррелировало с высоким риском трансформации нормальной вагинальной микрофлоры в патологическую. Эти наблюдения чрезвычайно важны ввиду того, что бросают вызов устоявшейся в течение последнего века парадигме о наличии «хорошей» и «здоровой» вагинальной микрофлоры, которая представлена лактобактериями и может быть оценена микроскопически по выявлению характерных морфотипов.

Следует предполагать, что часть женщин имеют микрофлору, которая характеризуется слабыми защитными свойствами и слабой способностью к колонизации вагинального эпителия. Таким образом, опосредованная лактобактериями противоинфекционная защита нижних отделов половых путей у этих женщин работает не столь адекватно, как принято считать исходя исключительно из факта наличия лактобактерий во влагалище.

Данный механизм представляет особый интерес для практического применения, так как является наиболее селективным из всех известных. Бактериоцины. По физико-химическим характеристикам бактериоцины – низкомолекулярные белки, которые фиксируются на специальных клеточных рецепторах большинства бактериальных клеток.

Механизм их действия достаточно разнообразен – от ограничения синтеза белков до лизиса клеточной стенки. Бактериоцины в отличие от классических антибиотиков синтезируются на рибосомах и имеют относительно узкий спектр антимикробного действия – они, в частности, не ингибируют рост и развитие лактобактерий, энтерококков и бифидобактерий [19].

Реализация невосприимчивости клеток-продуцентов к своему бактериоцину обеспечивается иммунным белком, который, связываясь с мембранным белком со стороны цитоплазмы, не дает возможности бактериоцину соединиться с ним снаружи. Несмотря на обилие информации о свойствах бактериоцинов, вопрос о конкретной их роли в микробных сообществах остается еще открытым.

Считается, что наличие бактериоцинов дает преимущества штаммам-продуцентам активней внедряться в устоявшиеся микробные сообщества. Разработанные математические модели для понимания роли бактериоцинов в микробных сообществах указывают на то, что продукция бактериоцина могла бы быть наиболее выгодной в пространственно структурированной окружающей среде по типу биопленки.

Показано, что бактериоцины способны разрушать биопленки, образуемые патогенными микроорганизмами, а также их противораковый эффект. Бактериоцины не только эффективное микробное оружие, но и сигнальные молекулы в сложно организованной коммуникативной системе биопленок. Следовательно, в плане поиска альтернативы традиционным антибиотикам бактериоцины привлекательны такими своими качествами, как специфичность антимикробного действия, универсальность и эффективность механизма поражения клеток.

И самое главное – бактериоцины в отличие от антибиотиков полностью расщепляются в организме. Более полувека в пищевой промышленности используется бактериоцин естественного происхождения, низин – консервант, маркируемый как Е234. Также для консервирования продовольствия используется педиоцин РА-1. К сожалению, широкому использованию бактериоцинов препятствует сложность их получения и как следствие – высокая цена.

Тем не менее в клинической практике широко применяется введение микроорганизма-продуцента соответствующего бактериоцина. Способность лактобацилл к адгезии на эпителиальных клетках влагалища, а также при ферментативном расщеплении гликогена образовывать молочную кислоту, снижающую уровень pH до 4,0–4,5, продукция перекиси водорода и антибиотикоподобных веществ обеспечивают наиболее благоприятные условия для жизнедеятельности лактобацилл и препятствуют размножению ацидофобных бактерий.

Таким образом, наличие лактобацилл в достаточном количестве является необходимым условием для обеспечения колонизационной устойчивости микробиоценоза влагалища. Однако, по данным многочисленных исследований, в любом периоде жизни взаимодействие микрофлоры с иммунной системой организма-хозяина обеспечивает колонизационную резистентность, т.е.

предотвращает заселение слизистых полового тракта посторонними микроорганизмами и их последующую транслокацию в стерильные органы и ткани. В репродуктивном возрасте состав вагинального отделяемого многокомпонентен, определяется присутствием секрета бартолиниевых и парауретральных желез, транссудата стенок влагалища, отторгаемых эпителиальных клеток, слизи цервикального канала, эндометриальной и трубной жидкости [18].

Концентрация компонентов вагинальной среды колеблется в зависимости от дня менструального цикла (МЦ), однако, по данным разных авторов, в ней постоянно присутствуют следующие вещества: хлористый натрий, калий, сульфаты, витамины, ионы металлов, муцин, ферменты (амилаза, глюкозидаза, антитрипсин), белки (альбумины и глобулины), комплексные углеводы, липиды, жирные кислоты.

Характерно для вагинальной среды и низкое содержание растворимого кислорода, который является продуктом жизнедеятельности микроорганизмов [35]. Микробиоценоз влагалища состоит из микрофлоры и вагинальной среды, которая, в свою очередь, представлена жидкостным (секрет цервикальных и бартолиниевых желез, серозный транссудат) и клеточным компонентами (факторы гуморального и клеточного иммунитета, лейкоциты, микрофлора, а также десквамированные клетки многослойного плоского эпителия слизистой влагалища и шейки матки) [6, 35].

Растворенные в этой среде микроэлементы и гликоген являются энергетическим субстрактом для микроорганизмов, образуя вместе с продуктами их метаболизма слой гликокаликса, исполняющего роль буфера между микрофлорой и факторами агрессии внешней среды. Особенностью микрофлоры влагалища является ее изменчивость под действием как экзогенных, так и эндогенных факторов.

Распространение эндокринной патологии, растущая частота длительной антибиотикотерапии, противогрибковые средства, противовирусная терапия, применение гормональных методов контрацепции, внутриматочных спиралей, снижение местного иммунитета, проникновение условно-патогенных микроорганизмов во влагалище из желудочно-кишечного тракта – все это предрасполагает к нарушениям нормального микробиоценоза влагалища.

Размножение лактобактерий и колонизация ими влагалища зависят от уровня половых гормонов, экстрогенов и прогестерона, а следовательно, от возраста и фазы МЦ. Под действием прогестерона происходят цитолиз и слущивание многослойного плоского эпителия с высвобождением в просвет влагалища гликогена, который посредством лактобактерий расщепляется до молочной кислоты, что, в свою очередь, приводит к поддержанию кислого pH влагалищной среды.

Влагалище и шейка матки с присущей им микрофлорой образуют единую экосистему. Понятие нормы для экосистемы влагалища, по данным разных авторов, может быть различным для возрастных, этнических групп и даже географических зон [1]. На состав микрофлоры влагалища, как качественный, так и количественный, могут оказывать влияние национальные особенности туалета, степень половой активности, методы контрацепции, соматическое состояние.

В связи с этим возможны варианты нормального микробиоценоза влагалища. Результаты проведенных за последние годы научных исследований позволили сформулировать критерии нормоценоза влагалища, основанные на объеме выделений, их кислотности, количественном и качественном составе микрофлоры. Объем вагинальных выделений, не вызывающий дискомфорта у женщин, составляет 2–3 мл;

рН вагинальной среды колеблется в пределах 3,8–4,5. Микроскопически на фоне отсутствия лейкоцитарной реакции и преимущественного преобладания клеток, поверхностных слоев многослойного эпителия влагалища среди микрофлоры доминируют лактобактерии. Общая микробная обсемененность влагалища здоровой женщины репродуктивного возраста достигает 108–109 КОЕ/мл.

Во влагалище могут обитать до 400 видов бактерий и 150 видов вирусов. Учитывая выраженное многообразие, вагинальная микрофлора подразделяется на постоянную (облигатную, автохтонную, резидентную, индигенную), характеризующую вагинальный биотоп здоровой женщины, и транзиторную (аллохтонную), представленную случайно занесенными из окружающей среды условно-патогенными и/или патогенными микроорганизмами.

Несмотря на строгую индивидуальность, постоянная микрофлора влагалища на 90–95% представлена лактобактериями, относящимися к микроанаэрофилам, уровень которых в 1 мл вагинального секрета достигает 107–109 КОЕ [7, 8]. У отдельно взятой здоровой женщины влагалище может быть колонизировано 1–4 видами из 18 существующих штаммов Lactobacillus, хотя какой-либо постоянной характерной их комбинации до настоящего времени выделить не удалось.

Наиболее распространенным представителем лактомикрофлоры долгие годы считался L. acidophilus. Однако молекулярно-генетические исследования, проведенные в последнее десятилетие, опровергают это утверждение, указывая на доминирующую роль L. crispatus и L. jensenii, которые обитают в вагинальной микробиоценозе каждой третьей женщины [23, 27].

Несмотря на видовое многообразие, абсолютное большинство лактобактерий (96%) способны продуцировать перекись водорода и молочную кислоту – защитные факторы поддержания стабильности микробиоценоза влагалища [23]. В настоящее время доказана низкая вирулентность, а следовательно, безопасность Lactobacillus spр.

для здоровья человека. Однако в литературе описаны единичные случаи, в которых лактобациллы (L. casei, L. rhamnosus, L. plantarum, L. brevis, L. lactis, L. fermentum, L. acidophilus, L. salivarius) у женщин с вторичным иммунодефицитом могут вызывать локальные или генерализованные инфекционные заболевания в виде эндокардитов, менингитов, пневмонии и септицемии [16, 29].

Типичным представителем нормальной микрофлоры влагалища являются также бифидобактерии, относящиеся к строгим анаэробам. У здоровых женщин они высеваются значительно реже, чем лактобациллы, не более чем в 12%, и их концентрация в 1 мл вагинального отделяемого варьирует от 103 до 107 КОЕ/мл исследуемого материала.

Наиболее постоянными представителями бифидофлоры в вагинальной экосистеме считаются Bifidobacterium bifidum, B. breve, B. adolescentis, B. longum. Являясь активными кислотопродуцентами, они способны вырабатывать бактериоцины (антимикробные агенты), лизоцим и спирты, участвуя тем самым в поддержании стабильности вагинального микробиоценоза.

К традиционным представителям нормальной микрофлоры влагалища относятся пептострептококки в концентрациях, не превышающих 103–104 КОЕ/мл. В более высоких концентрациях их довольно часто обнаруживают при гнойно-септических заболеваниях органов малого таза и БВ. В зависимости от штамма частота их выделения у здоровых женщин варьирует в широких пределах: от 32% (Peptostreptococcus prevotii) до 80–88% (Р.

asaccharoliticus). Транзиторные микроорганизмы, на долю которых приходится 3–5% микрофлоры, заселяющей вагинальный биотоп, представлены более чем 20 видами анаэробов. Среди них особое внимание уделяют G. vaginalis, Mobiluncus и Candida spp. как наиболее частым этиологическим факторам развития дисбиотических состояний. G.

vaginalis – факультативные анаэробные грамотрицательные палочки. Их допустимая концентрация во влагалище составляет 106 КОЕ/мл. В более высоких титрах гарднереллы способны вызывать развитие дисбиоза влагалища за счет таких факторов патогенности, как муколитические ферменты и гемолизин, а также благодаря выраженной адгезивной активности на влагалищном эпителии.

Mobiluncus выделяется не более чем у 5% здоровых женщин репродуктивного возраста до 104 КОЕ/мл, при дисбиотических состояниях частота его обнаружения повышается до 30–50% случаев. Высокая частота обнаружения гарднерелл и Mobiluncus у сексуально активных женщин позволяет рассматривать эти микроорганизмы в качестве этиотропного агента БВ [5, 7, 20].

Бактероиды, представляющие собой анаэробные грамотрицательные неспорообразующие полиморфные палочки, встречаются в вагинальном биотопе 36% здоровых женщин в количестве l03–104 КОЕ/мл. В то же время у больных БВ они высеваются почти в 3 раза чаще (в 97% случаев). Этому способствуют образуемые бактероидами ферменты агрессии: коллагеназа, нейроминидаза и гипариназа, которые вызывают деструкцию коллагеновых волокон, гликопротеинов и гепарина.

Дрожжеподобные грибы рода Candida spp. могут присутствовать во влагалище здоровых женщин, особенно сексуально активных, в концентрациях до 104 КОЕ/мл. В каждом третьем случае обнаруживается Candida ablicans. Под воздействием определенных факторов, в частности эстрогенов, специфические адгезины гриба и комплементарные им рецепторы эпителиоцитов влагалища активируются, в результате чего Candida spp.

проявляет свои патогенные свойства, вызывая дисбиоз. Чем ниже уровень рН вагинальной среды, тем больше сродство кандидозного гриба к эпителию влагалища. Наиболее ярко этот процесс выражен у C. albicans, в меньшей – у C. glabrata. Механизмы, обеспечивающие постоянство экосистемы влагалища, включают адекватные гормональный фон и статус иммунной системы, рН вагинальной среды, адгезивную конкурентоспособность микроорганизмов, способность лактобактерий вырабатывать перекись водорода и антимикробные агенты.

Гомоферментное брожение Lactobacillus spp. и метаболизм Bifidobacterium spp. запускают процесс гликолиза с образованием молочной и пировиноградной кислот. Кроме того, эпителиальные клетки влагалища самостоятельно синтезируют молочную и жирные кислоты. Закисление вагинальной среды (рН 3,8–4,5) обеспечивает оптимальные условия для жизнедеятельности лакто- и бифидобактерий, но губительные для представителей транзиторной микрофлоры.

Установлено, что лактобактерии в процессе жизнедеятельности образуют высокоактивные производные кислорода, такие как перекись водорода и супероксид анион-радикал. Эти вещества вследствие пероксидации разрушают липопротеиды, входящие в состав клеточной стенки микроорганизмов. При этом повреждение самих лактобактерий предотвращается благодаря их способности синтезировать ферменты каталазу и супероксиддисмутазу, инактивирующие активные формы кислорода.

Транзиторные анаэробы не способны синтезировать указанные ферменты, в связи с чем они абсолютно не переносят аэроб­ные условия среды обитания и погибают. Поэтому низкая концентрация лактобацилл является фактором, предрасполагающим к развитию дисбиотических состояний. Клиническими исследованиями уточнено, что активные производные кислорода препятствуют вегетации этиотропных агентов исключительно БВ, не оказывая аналогичного воздействия на патогенную флору и грибы.

Важную роль также играют образуемые постоянными обитателями влагалища антимикробные агенты – бактериоцины. Наиболее активные бактериоцины продуцируются лактобактериям (L. acidophilus L. fermentum, L. plantarum). Вырабатываемые ими лактоцины (лактоцидин, ацидолин и лактации В) представляют собой вещества протеиновой структуры, способные адсорбироваться на специфических рецепторах неродственных бактерий и ингибировать их вегетацию.

Активность бактериоцинов определяется рН вагинальной среды: кислая среда активирует, щелочная – ингибирует антимикробное действие бактериоцинов. Одним из ведущих механизмов, обеспечивающих колонизационную резистентность влагалища, являются гуморальные и клеточные звенья иммунитета, которые, взаимодействуя друг с другом, образуют сложный многокомпонентный комплекс, активность которого определяется как антигенной стимуляцией, так и состоянием гормонального гомеостаза.

Межклеточные и межсистемные взаимодействия в иммунном ответе осуществляются цитокинами – группой медиаторов белковой или гликопептидной структуры, вырабатываемых активированными иммунокомпетентными клетками. По структурным особенностям и биологическому действию все цитокины подразделяются на несколько самостоятельных групп: гемопоэтины, интерфероны (ИФН), цитокины семейства факторов некроза опухоли (ФНО), цитокины суперсемейства иммуноглобулинов (Ig), хемокины.

Кроме того, среди них можно выделить провоспалительные медиаторы (интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-a, ИФН-g, моноцитарный хемотоксический протеин), отвечающие за развитие воспалительной реакции организма и их антагонисты (ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий ростовой фактор). Активность процессов, направленных на развитие защитной воспалительной реакции и ее подавление, в организме практически здорового человека находится в динамическом равновесии [10, 11].

Патогенные или условно-патогенные микроорганизмы, попавшие во влагалище, взаимодействуя с основными иммунокомпетентными клетками (нейтрофилами и мононуклеарами), проходят антигенную идентификацию путем фагоцитоза. При этом из лизосом погибших иммунных клеток высвобождается значительное количество бактерицидных продуктов, среди которых наиболее широко известны дефезины, бактерицидный протеин, лизоцим, катепсин G и В, лактоферрин и миелопероксидаза.

Являясь бактериолитическими ферментами, они разрушают полисахариды клеточной стенки бактерий, вызывая их гибель. При обнаружении чужеродного антигена происходит активация иммунного комплекса в виде повышенного образования провоспалительного цитокина ИЛ-1. Сенсибилизированные им Т-лимфоциты и тучные клетки субэпителиального слоя слизистой влагалища синтезируют противовоспалительный цитокин ИЛ-4, который в условиях антигенной стимуляции активирует Тh2-клетки.

Этот тип Т-хелперов обеспечивает пролиферацию В-лимфоцитов с их последующей трансформацией в плазматические клетки, способные вырабатывать Ig класса G, М, А. Среди них в репродуктивном тракте женщины благодаря своей высокой цитостатической активности особое место занимает IgA, который за счет секреторного компонента в субэпителиальном слое приобретает форму димера (sIgA), способного прикрепляться к эпителиоцитам влагалища и участвовать в защите нижнего отдела полового тракта.

Другим цитокином, способным поддерживать дифференцировку В-лимфоцитов, является ИФН-g, синтез которого происходит Т-хелперами и Т-киллерами в ответ на антигенную стимуляцию в присутствии ИЛ-4. В регуляции иммунного ответа принимают участие половые гормоны (эстрогены и прогестерон), хотя механизм их воздействия и точки приложения окончательно не уточнены.

Установлено, что эффект влияния гормонов на компоненты иммунной системы обусловлен в первую очередь воздействием на макрофаги и лимфоциты и в зависимости от концентрации стероидов в крови он может иметь противоположную направленность. Следовательно, степень воздействия эстрогенов на иммунную систему определяется их дозой.

Несмотря на то что влияние эстрогенов на макрофаги выражено незначительно, оно связано прежде всего с повышением фагоцитарной активности, но при этом ингибирует синтез ИЛ-1. В результате непосредственного воздействия эстрогенов на рецепторы лимфоцитов или опосредованного воздействия на них через нейроэндокринные и костные ткани продукция лимфоцитов замедляется, что сопровождается снижением активности В-лимфопоэза.

Согласно данным литературы нарушения баланса концентрации эстрогенов в крови сопровождаются изменениями нормальной иммунологической реактивности. В высоких концентрациях они блокируют развитие Т-лимфоцитов в вилочковой железе, угнетают образование Т-цитотоксинов, но активируют Т-хелперы. Под воздействием последних активируется созревание В-лимфоцитов и, следовательно, в ответ на антигенную стимуляцию увеличивается продукция антител.

В то же время, по данным P.Kinkade и соавт. (2000 г.), гиперэстрогенемия сопровождается блокированием дифференциации лимфоцитов в костном мозге, что вызывает снижение продукции новых В-лимфоцитов. Низкие дозы эстрогенов обеспечивают иммуномодулирующее действие, которое реализуется в виде повышенного образования популяций Т-лимфоцитов (CD8 , CD3 , CD5 ), В-лимфоцитов и естественных киллеров.

Помимо системного воздействия эстрогены оказывают влияние на состояние локального иммунитета в цервикальном канале и во влагалище. Благодаря образованию рецепторов на клетках влагалищных эпителиоцитов в слое гликокаликса повышается концентрация IgM и IgA путем их транспорта через эпителий слизистой полового тракта.

Увеличивая толщину вагинального эпителия, эстрогены способствуют повышенному образованию не только муцинов, но и некоторых компонентов системы комплемента. Влияние прогестерона на иммунитет реализуется опосредованно через глюкокортикоидные рецепторы, поскольку на макрофагах и лимфоцитах классические прогестероновые рецепторы отсутствуют.

Поэтому эффект воздействия прогестерона подобен глюкокортикоидам и проявляется повышенным синтезом макрофагами ИЛ-1 и ФНО, но снижением образования и активности Т-лимфоцитов. В последние годы стало известно, что действие прогестерона на гуморальное звено иммунитета проявляется стимуляцией реакции переключения Th-1 на Th-2 и увеличением синтеза ИЛ-4, ИЛ-5.

Эти изменения обеспечивают усиление дифференцировки В-лимфоцитов, что повышает активность В-клеточного звена иммунитета и образование Ig всех классов. Таким образом, микробиоценоз влагалища является сложной динамической системой, в которой совокупность микроорганизмов находится в разных взаимоотношениях, как между собой, так и с макроорганизмом.

Качественное и количественное их равновесие определяется эндо- и экзогенными факторами. Критерием нормоценоза биотопа влагалища до последних лет считалось доминирование лактобактерий. Однако результаты генно-молекулярных исследований показывают, что отсутствие Lactobacillus spp. нe всегда сопровождается развитием дисбиоза, так как в поддержании состояния нормоценоза помимо них активно участвуют компоненты иммунной системы и гормональный гомеостаз.

Сдвиги в гормональном гомеостазе сопровождаются дисбалансом иммунологической реактивности организма. Эстрогены угнетают клеточный иммунитет, прогестерон пропорционально времени действия и концентрации активирует естественные киллеры. Кроме того, процесс дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов (Th-1 и Th-2) обеспечивается не только соотношением важнейших регуляторных цитокинов (ИЛ-1, ИФН-g, ИЛ-10), но и уровнем прогестерона.

Закисление среды

Продукт жизнедеятельности лактобацилл – a-оксипропионовая молочная кислота, которая создает кислую реакцию влагалищного содержимого. При этом возникает низкий редокс-потенциал тканей, имеются высокая концентрация короткоцепочечных жирных кислот, низкая концентрация свободного кислорода, что создает условия для относительного анаэробиоза и ограничивает рост сопутствующих лактобациллам многочисленных видов микроорганизмов условно-патогенной группы, количество которых обычно на 2–5 порядков ниже доминирующих лактобацилл.

Локальный иммунитет

Важным фактором, контролирующим состав влагалищной микрофлоры, является состояние локального иммунитета [26, 32]. При этом важно отметить, что процесс взаимодействия двунаправленный: как факторы врожденного иммунитета поддерживают определенную численность микроорганизмов [36], так и микроорганизмы непрерывно стимулируют локальный иммунитет.

Описаны сигнальные молекулы, с помощью которых происходит обмен сигналами между локальной иммунной системой и микрофлорой соответствующего биотопа. Показано, что локальная иммунная система влагалища поддерживает определенный уровень про- и противовоспалительных цитокинов для контроля за микробиотой.

Дисбиотические нарушения вызывают выраженное изменение экспрессионного профиля широкого спектра генов иммунной системы, отражающее перестройку иммунной системы в ответ на микробную стимуляцию [10, 11]. Важным фактором, определяющим особенности функционирования иммунной системы, является полиморфизм ключевых генов [9].

Наибольший интерес представляют гены ИЛ, их рецепторов и антагонистов и Toll-подобных рецепторов [12]. Яркой иллюстрацией взаимоcвязи полиморфизма генов иммунной системы и особенностью микрофлоры влагалища может служить семейство ИЛ-1, включающее в себя два гомологичных белка – ИЛ-1a и ИЛ-1b, которые являются провоспалительными, и ИЛ-1RN (рецепторный антагонист), молекула которого обладает противовоспалительным действием за счет конкурентного связывания биологически активной молекулы.

Эти белки кодируются генами ИЛ-1a, ИЛ-1b и ИЛ-1RN соответственно. Равновесие между экспрессией и ингибированием синтеза ИЛ-1 определяет развитие, регуляцию и исход воспалительного процесса. Биологические эффекты ИЛ-1b реализуются после связывания со специфическим мембранным рецептором ИЛ-1RI. ИЛ-1b является преобладающей формой ИЛ-1.

ИЛ-1b – многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играющий ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. Он одним из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. Синтезируется и выделяется преимущественно макрофагами и моноцитами, в меньшей степени – лимфоцитами и фибробластами.

Клетками-мишенями этого цитокина являются иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и др. Он стимулирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, повышает фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, стимулирует продукцию адренокортикотропного гормона и высвобождение ИЛ-2.

ИЛ-1 участвует в регуляции температуры тела, его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки. Действуя как местный индикатор воспаления, ИЛ-1 способствует выбросу гистамина, плазминогена, эйкозаноидов и свободных радикалов клетками воспалительного инфильтрата. Аллель *2 гена ИЛ-1RN ассоциирован со сниженным провоспалительным ответом на анаэробные грамотрицательные палочки, G.

vaginalis, Mycoplasma, Peptostreptococcus spp., что приводит к увеличению количества соответствующей флоры и снижению колонизации влагалища лактобактериями [36]. Описанные особенности локального иммунитета рассматриваются не только как факторы риска вагинитов, БВ, но и как одна из причин преждевременных родов.

Влияние комбинированной гормональной контрацепции на микробиоценоз влагалища

На состояние микрофлоры влагалища женщины, в сочетании со многими другими факторами, также имеет большое влияние гормональный статус организма в целом. Рост и созревание многослойного плоского эпителия, синтез гликогена, продукция слизистого секрета в шейке матки происходят под действием эстрогенов.

Также нельзя обойти вниманием влияние гормонального фона на различные звенья иммунной системы. Установлено, что гормональные нарушения в организме женщины создают благоприятный фон для развития воспалительного процесса нижнего отдела гениталий. Эстрогены играют ключевую роль в создании влагалищного биоценоза.

Учитывая, что микроценоз влагалища является динамической экосистемой, чутко реагирующей на изменения уровня половых гормонов в крови, представляют интерес работы, в которых обращают внимание на фазу МЦ в момент обследования женщин. Эстрогены воздействуют на вагинальный эпителий в фолликулярную (пролиферативную) фазу МЦ, а прогестерон – в лютеиновую (секреторную).

В связи с этим вагинальная микрофлора может меняться в разные фазы МЦ. По данным литературы, отмечается значительные изменения кислотности (pH) и окислительно-восстановительного потенциала (Eh) влагалища на протяжении МЦ [18]. C началом менструации Eh снижается, а pH возрастает. Так, на 2-й день МЦ pH достигает 6,6 по сравнению с 4,1 на 14-й день.

Параллельно отмечены изменения в составе вагинальной микрофлоры. Проведенные количественные и качественные исследования вагинальной микрофлоры [22] также показали, что концентрация и видовой состав микроорганизмов, выделенных в разные фазы МЦ, колеблются в значительных пределах, хотя в других исследованиях это не подтверждается [15].

Созданы препараты для нормализации влагалищной экосистемы, содержащие помимо лактобактерий низкие дозы эстрогенов. Данный подход хорошо зарекомендовал себя как в репродуктивном возрасте, так и в постменопаузе. Таким образом, гармоничное состояние вагинальной экосистемы в виде преобладания нормальной микрофлоры в определенных условиях обеспечивается скоординированным взаимодействием большого количества разнородных биологических процессов.

Нарушение функции одной из систем, как правило, приводит к дисбалансу всего комплекса, что проявляется замещением нормальных микроорганизмов условно-патогенными и/или патогенными микроорганизмами. Считается, что гормоны яичников, стимулируя рецепторную активность эпителия влагалища, также способствуют активной адгезии лактобактерий на поверхности эпителия [1].

Научная дискуссия о причинах развития дисбиотических состояний вагинальной экосистемы продолжается до cиx пор. Достаточно четко очерчены факторы, способствующие их возникновению. Помимо факторов полового поведения, табакокурения к ним относятся некоторые методы контрацепции. Если патогенетические механизмы развития БВ при спринцевании влагалища, использовании химических средств контрацепции и внутриматочных спиралей достаточно ясны, то вопрос о роли гормональных противозачаточных препаратов в возникновении дисбиотических состояний остается открытым.

По мнению некоторых ученых, гормональная контрацепция неизбежно приводит к элиминации (выведению) из влагалища основного лактобациллярного компонента микрофлоры и колонизации вагинального биотопа экзогенными и/или эндогенными микроорганизмами. Эти утверждения основаны на том, что частичная блокировка секреции гонадотропинов экзогенно введенными гормонами сопровождается снижением синтеза эндогенного эстрадиола.

Состояние относительной гипоэстрогенемии приводит к уменьшению образования гликогена – основного питательного субстрата лактофлоры. Мнения относительно влияния гормональной контрацепции на развитие дисбиотических нарушений и, в частности, на рост C. ablicans – этиологического агента вульвовагинального кандидоза, который у 73% женщин в течение жизни имеет хотя бы один эпизод, – противоречивы. По мнению К.Loh (2006 г.

), кандидоз сопутствует гиперэстрогенным состояниям в отличие от гипоэстрогении, когда рост C. albicans практически невозможен. Тем не менее, согласно результатам исследования, комбинированная гормональная контрацепция, при которой в соответствии с механизмом обратной отрицательной связи снижается выработка эндогенного эстрадиола, может рассматриваться фактором риска развития кандидоза.

Возникшее противоречие М.Falagas и соавт. (2006 г.) объясняется способностью эстрогенного компонента стимулировать рост псевдомицелия и всей биомассы гриба, присутствовавшего ранее как транзиторная флора в вагинальном биотопе женщины. Механизм подобного влияния до конца неясен. Однако экспериментальное исследование, проведенное G.Cheng и соавт. (2006 г.

), позволяет объяснить его тонкими генно-молекулярными трансформациями, протекающими в клетке гриба под воздействием этинилэстрадиола in vitro. Другие авторы, напротив, подчеркивают протективное действие комбинированной гормональной контрацепции в поддержании стабильности вагинальной экосистемы и предупреждении развития дисбиоза. По данным А.В.

Воронцовой и соавт. (2001 г.), после 6 мес применения микродозированного таблетированного контрацептива влагалищная микрофлора в 76,9% случаев была заселена преимущественно короткими палочками, которые авторы, очевидно, расценивают как нормальную микрофлору. Их оказалось в 1,5 раза больше исходного значения, а заселенность кокковой флорой сократилась в 2 раза.

Частота выявления ключевых клеток (гарднереллы, адгезированные на вагинальном эпителии) уменьшилась в 4,6 раза. Подобную динамику микробного пейзажа авторы связывают с утолщением слизистой влагалища за счет поверхностных слоев многослойного плоского эпителия на фоне применения комбинированной гормональной контрацепции.

Это, в свою очередь, обеспечивает повышение уровня иммунной защиты против вирусных и бактериальных инфекционных агентов благодаря увеличению интраэпителиальной концентрации макрофагов и Т-лимфоцитов (CD8, CD3) [13]. Микроскопические исследования вагинального отделяемого на фоне использования препарата НоваРинг в течение 3 мес (2006 г.

) позволили установить улучшение степени чистоты у 17% женщин со II степени до I, у 14% – с III до II. Протективное действие гормонального препарата на вагинальный биоценоз обнаруживается у каждой третьей женщины, участвовавшей в исследовании [28, 29]. Позитивное влияние препарата НоваРинг на рост лактобактерий во влагалище подтверждают также результаты исследования Veres и соавт. (2004 г.

), которые считают, что вне зависимости от способа применения комбинированной гормональной контрацепции всегда происходит увеличение концентрации лактобактерий преимущественно за счет Н2О2-продуцирующих штаммов. При интравагинальных формах эпителий влагалища получает наибольшую эстрогенную насыщенность, поэтому применение препарата НоваРинг объективно в 2,7 раза увеличивает популяцию лактобактерий по сравнению с таблетированными контрацептивами.

Таким образом, на сегодня микробиоценоз влагалища женщины репродуктивного возраста рассматривается как сложная многокомпонентная система с большим количеством регуляторных механизмов, направленных на поддержание собственного гомеостаза. Ключевая роль этой системы – тесная сопряженность с такими факторами микроорганизма, как особенности локального иммунитета и гормональный фон.

Полиморфизм генов системы врожденного иммунитета является молекулярным субстратом индивидуальной изменчивости в силе и особенностях протекания локального иммунного ответа. Изучение генотипа женщины позволяет предсказать реакцию иммунной системы на разные внешние воздействия, что может быть использовано для формирования группы риска по развитию дисбиотических нарушений при определенных условиях.

Широко применяемая в настоящее время гормональная контрацепция может рассматриваться в качестве одного из ключевых факторов, приводящих к сдвигам микроэкологии влагалища. В связи с этим при применении указанного метода планирования беременности необходим контроль ключевых показателей микробиоценоза влагалища и основных факторов локального иммунитета, включая генетические особенности, определяющие способ иммунного реагирования на условно-патогенную микрофлору.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
WomanGinekol.ru
Adblock detector